西安市儿童医院黄牛号贩子票贩子代网上预约代挂号电话努力寻找药物合成的最优解(弘扬科学家精神)
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马大为(中)在与学生讨论课题。
马大为在做实验。
以上图片均为中国科学院上海有机化学研究所提供
人物小传
马大为,1963年生,河南社旗人,中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员。主要从事复杂天然产物全合成及构效关系、有机合成方法学和其在合成生物活性分子中的应用等研究。他改进的乌尔曼反应,解决了碳—杂原子键构建的科学难题,成果广泛应用于新药研发和新材料研制。曾获国家自然科学奖二等奖、第三届全国创新争先奖、上海市科技功臣奖等。
在中国科学院上海有机化学研究所(以下简称“有机所”),提到马大为,很多人竖起大拇指,他的研究被一些国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”。面对同行的称赞,马大为说:“没做什么,我就是个普通的科研人员。”
“不能轻言放弃,要始终有寻找难题答案的勇气”
直到今天,马大为还记得自己在有机所读研究生时,导师陆熙炎教授说过的话:“年轻人要勇敢地跳出舒适区,探索无人区,在交叉学科的研究中找到真问题。”
1989年,马大为从有机所博士毕业,获得公派留学机会。所里一位老师建议马大为调整研究方向,于是他做出一个“大胆”的决定:转向当时国内尚属空白的领域——有机化学与生命科学交叉的药物合成研究。
1994年,结束在国外博士后的研究,马大为选择回到有机所工作。“国家需要,就是我努力的方向。”马大为回忆,当时所里从事药物合成研究的科研人员青黄不接,连间像样的实验室都没有,他就从找研究经费、搭实验室开始,开展药物合成研究。
在实验室的时间过得很快,马大为专注进行抗肿瘤药物合成实验,每天不断重复实验过程。1998年夏天,他在合成蛋白激酶抑制剂的实验中意外发现一类氨基酸分子,可以提高乌尔曼反应的效率。
乌尔曼反应由德国科学家在1901年发现,该反应将当量铜作为催化剂,能构建出化学和制药工程中需要的碳碳和碳杂键的偶联反应。但苛刻的反应条件,使得适用这一反应的化合物很少。1995年,美国科学家又发现了钯催化方法,虽然在医药与农药分子的合成上得到了广泛应用,但是钯金属价格昂贵,成本较高。
“新发现的氨基酸分子用作催化剂,可以显著提升碳碳和碳杂键的偶联反应效率。”马大为说。这个突破性成果攻克了有机化学领域的一个难题,让年轻的马大为凭借此项研究在学术界崭露头角。
马大为说:“科学探索,是有目标的坚持与偶然发现相结合的过程。”成功的背后是长期的坚持,为了探寻比氨基酸分子催化效率更高的配体,马大为又努力了10年。直至2015年,他的团队找到了草酰二胺配体,首次实现了芳基氯化物的高效碳杂键偶联反应,这一成果被称为“乌尔曼—马”反应,如今已被广泛应用于新药研发和新材料创制。
如今,马大为还在执着寻找下一代“更高效更便宜”的配体,“哪怕再寻找10年,也许这辈子都不一定能找到,但不能轻言放弃,要始终有寻找难题答案的勇气。”他说。
“每简化一步合成步骤,就能降低制药成本,让患者买到更便宜的药”
除了开展催化偶联反应研究,马大为还将很多时间投入到天然产物(即天然存在的化学成分)全合成和药物化学研究中。有机所所长胡金波说:“从有机合成方法学,到萜类和生物碱类天然产物全合成,再到特殊靶点和细胞凋亡过程的小分子调节剂发现,马院士都广泛涉猎。”
天然产物的合成路线很多,但殊途同归,比拼的就是谁的路线最短最省钱。抗癌药曲贝替定由于结构复杂,常规的合成路线需要40多个步骤,被称为世界上最难合成的抗癌药物分子之一,因此价格昂贵。
药物创新是一个不停试错的过程。“要做好10年才出成果,甚至做了七八年结果失败了,一切归零的准备。”马大为说。但他不畏艰难,所思所想皆是如何为患者找到便宜的好药:“要努力寻找药物合成的最优解。我们每简化一步合成步骤,就能降低制药成本,让患者买到更便宜的药。”
经过多年努力,马大为团队为曲贝替定找到了一种迄今为止最简便的合成路线。“我们的新路线仅需要26个步骤,比原路线缩短了1/3。”这一研究成果成功投入生产,中国也因此成为曲贝替定原料药的全球最大供应商,惠及全球数万名患者。
40多年的科研工作中,马大为完成了超过70种复杂活性天然产物的高效全合成,其中近半是首次全合成,为我国合成化学的发展作出了重要贡献。
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